Ein Novum bei seltenem Krebs: Merck erhält FDA-Zulassung für WELIREG – Doch Marktzugangs- und Sicherheitsrisiken drohen
Merck sichert FDA-Zulassung für WELIREG bei seltener Krebsart – aber Marktzugang und Sicherheitsrisiken bleiben große Hürden
Ein neues Kapitel für eine vernachlässigte Krebsart
Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat WELIREG® von Merck für Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem Phäochromozytom und Paragangliom zugelassen. Für diese extrem seltenen neuroendokrinen Tumoren – von denen schätzungsweise 2.000 Amerikaner jährlich betroffen sind – gab es lange Zeit keine systemischen Behandlungsoptionen. Patienten und Ärzte waren auf Operationen oder Behandlungen außerhalb der Zulassung (Off-Label) angewiesen, die nur geringe Wirkung zeigten.
Die positive Entscheidung der FDA, die auf der Phase-2-Studie LITESPARK-015 basiert, verleiht WELIREG die Auszeichnung, die erste orale, systemische Therapie zu sein, die speziell für fortgeschrittene PPGL zugelassen ist. Obwohl die Zulassung eine seit langem bestehende Behandlungslücke schließt, steht die tatsächliche Anwendung in der Praxis vor großen Herausforderungen bei Diagnose, Kosten und Sicherheit, die weit über das hinausgehen, was bei der Einführung typischer Onkologie-Medikamente üblich ist.
Klinische Ergebnisse zeigen dauerhafte, wenn auch bescheidene Vorteile
In der entscheidenden Studie zeigte WELIREG bei 72 Patienten eine objektive Ansprechrate von 26 %. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 20,4 Monate. Beides sind bedeutende Ergebnisse bei einer Krankheit, für die zuvor keine systemische orale Therapie existierte. Bemerkenswert ist auch, dass etwa ein Drittel der Patienten über sechs Monate eine dauerhafte Senkung des Bedarfs an Blutdruckmedikamenten um 50 % oder mehr verzeichnete. Dies ist ein wichtiger klinischer Erfolg angesichts der Bluthochdruck-Probleme, die mit Katecholamin-ausschüttenden Tumoren verbunden sind.
Obwohl die gemeldeten Ergebnisse im Vergleich zur Wirkung von WELIREG bei anderen Krebsarten – wie der 49%igen objektiven Ansprechrate bei Nierenkrebs im Zusammenhang mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom – eher zurückhaltend erscheinen, sind die PPGL-Ergebnisse klinisch wichtig. „Bei dieser Krankheit geht es nicht darum, hohe Tumorverkleinerungsraten zu jagen“, sagte ein Onkologiespezialist eines Universitätsklinikums. „Es geht um Symptomkontrolle und Sicherheit – darum, sicherzustellen, dass diese Patienten keine Krisen erleiden.“
Ein teurer Neuling in einem Nischenmarkt
Mercks Schritt, diese Nische bei seltenen Krebserkrankungen zu besetzen, hat wissenschaftlichen Wert, aber die wirtschaftliche Seite ist komplexer. Mit einer geschätzten jährlichen Neuerkrankungsrate von nur 2.000 PPGL-Fällen in den USA ist der potenzielle Markt klein, aber lukrativ. Bei einem Listenpreis von rund 26.400 US-Dollar pro Monat könnte der potenzielle Jahresumsatz über 600 Millionen US-Dollar liegen, wenn alle geeigneten Patienten behandelt würden. Analysten erwarten jedoch eine geringere tatsächliche Nutzung aufgrund von Infrastruktur- und Kostenerstattungsproblemen.
Letztes Jahr erzielte Belzutifan weltweit einen Umsatz von 509 Millionen US-Dollar über alle Indikationen hinweg. Analysten sehen durch die PPGL-Zulassung einen zusätzlichen jährlichen Beitrag von 150 bis 250 Millionen US-Dollar. Dieser Betrag ist zwar bescheiden im Vergleich zu Mercks gesamtem Portfolio, stärkt aber die Darstellung der HIF-2α-Hemmung als skalierbare wirtschaftliche Plattform.
Die fehlende Konkurrenz – und warum das wichtig ist
Bisher hatten Patienten mit inoperablem oder metastasiertem PPGL kaum andere Möglichkeiten als palliative Behandlungen. Das Radiotherapeutikum Azedra, 2018 zugelassen, zeigte klinischen Nutzen, wurde aber 2023 wegen geringer Nutzung und Herstellungsproblemen zurückgezogen. Off-Label-Behandlungen – wie die Tyrosinkinase-Inhibitoren Sunitinib oder Cabozantinib – bleiben eine Option, haben aber keine behördliche Zulassung für diese Anwendung und weisen komplexe Nebenwirkungsprofile auf.
WELIREG unterscheidet sich durch die orale Einnahme und günstige pharmakokinetische Eigenschaften. „Man spricht von einer einmal täglichen Pille im Gegensatz zu nuklearer Isolation oder Infusionstherapie“, sagte ein Gesundheitsökonom. „Diese Art von Bequemlichkeit ist wichtig, besonders bei Krankheiten, bei denen spezialisierte Zentren rar sind.“
Der Kompromiss bei der Sicherheit: Anämie, Hypoxie und Überwachungsbedarf
Die klinische Darstellung hat auch Einschränkungen. Fast alle Studienteilnehmer entwickelten eine Anämie, 22 % davon in Grad 3 (schwerwiegend). Hypoxie (Sauerstoffmangel) war ebenfalls ein Problem, das 13 % der Patienten betraf, wobei 10 % schwere Episoden (Grad 3) erlebten. Beide Nebenwirkungen haben Warnhinweise im Beipackzettel und erfordern eine strenge Überwachung der Hämoglobinwerte und der Sauerstoffsättigung.
Diese Anforderungen könnten die ohnehin knappen Ressourcen in Onkologiekliniken zusätzlich belasten und logistische Hürden schaffen, insbesondere in kleineren Praxen oder Krankenhäusern. „Das ist kein Medikament, das man einfach so verschreiben kann“, warnte ein Spezialist. „Wenn man nicht die Infrastruktur hat, um Laborwerte und Pulsoximetrie wöchentlich zu verfolgen, könnte das problematisch werden.“
Hindernisse bei der Anwendung: Von Unterdiagnose bis zur genauen Prüfung durch Kostenträger
Abgesehen von der Sicherheit gibt es strukturelle Hürden für die Anwendung in der Praxis. Die Seltenheit von PPGL bedeutet, dass die Diagnose oft spät oder gar nicht gestellt wird. Viele Onkologen sehen in ihrer gesamten Laufbahn nur ein oder zwei Fälle. Die Infrastruktur für genetische Tests ist lückenhaft, und multidisziplinäre Zentren mit PPGL-Erfahrung konzentrieren sich in städtischen Universitätskliniken.
Auch die Kostenerstattung wird ein Knackpunkt sein. Kosten-Wirksamkeits-Analysen in vergleichbaren Situationen haben gezeigt, dass die Kosten pro gewonnenem qualitätsbereinigtem Lebensjahr über 300.000 US-Dollar liegen, was weit über den akzeptierten Schwellenwerten liegt. Obwohl WELIREG nach den aktuellen Regeln für Arzneimittel mit einer einzigen Zulassung als Orphan Drug von Preisverhandlungen der Medicare in den USA ausgenommen ist, werden private Kostenträger wahrscheinlich Rabatte oder erfolgsabhängige Vereinbarungen fordern.
Wie es weitergeht: Daten, Europa und zukünftige Optionen
Mercks Aufgabenliste für die Zukunft umfasst die Durchführung bestätigender Studien, die über Ansprechraten hinausgehen und Endpunkte wie progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben untersuchen. Daten aus der Praxis, gesammelt in Registern, werden entscheidend sein, um den Nutzen in breiteren Patientengruppen zu bestätigen. Zulassungsanträge in Europa und anderen Märkten laufen, eine bedingte EU-Zulassung wurde bereits im Februar 2025 erteilt.
In der Zwischenzeit könnten die Verfeinerung von Biomarkern und Kombinationsstrategien – insbesondere die Kombination von WELIREG mit Checkpoint-Inhibitoren oder TKIs – die Anwendungsmöglichkeiten der Therapie erweitern. Merck steht auch vor der längerfristigen Herausforderung, sich auf generische Konkurrenz nach 2031 vorzubereiten, obwohl der Patentschutz für die Formulierung und Patentverlängerungen einen gewissen Schutz bieten könnten.
Strategische Bedeutung für Merck: Mehr als nur Zahlen
Für Merck mag die dritte FDA-Zulassung für WELIREG kurzfristig nicht wesentlich zum Gewinn beitragen, aber sie sendet eine wichtige Botschaft an Investoren: Das Unternehmen kann auch nach Keytruda erfolgreich sein, nicht nur mit Mega-Blockbustern, sondern auch mit gut geplanten Einführungen für seltene Krankheiten.
Die Übernahme von Peloton Therapeutics im Jahr 2019, die Belzutifan für 1,05 Milliarden US-Dollar zu Merck brachte, erscheint nun zunehmend weitsichtig. Jede neue Indikation verlängert nicht nur die Umsatzkurve des Medikaments, sondern bestätigt auch das wirtschaftliche Potenzial der gezielten Behandlung von HIF-2α – einem Mechanismus, der einst eine Nische war und nun an Bedeutung gewinnt.
Ein kalkulierter Fortschritt in einem kleinen Feld
Die Zulassung von WELIREG bedeutet Fortschritt in einem Bereich, der lange von medizinischer Trägheit geprägt war. Doch dieser Fortschritt ist an Bedingungen geknüpft – nicht nur an das molekulare Ansprechen, sondern auch an die Fähigkeit des Gesundheitssystems, eine kleine, aber anfällige Patientengruppe zu identifizieren, zu überwachen und die Behandlung zu finanzieren. Für Patienten mit PPGL ist es ein längst überfälliger Schritt nach vorn. Für Merck ist es eine sorgfältig kalkulierte Wette auf ein Modell mit kleiner Patientenzahl und hohem Preis, das die nächste Ära der Onkologie-Strategie beeinflussen könnte.
Fazit: Die Einführung von WELIREG im PPGL-Bereich wird wahrscheinlich keine Blockbuster-Umsätze generieren, aber sie schärft Mercks Vorgehen nach Keytruda – ein Gleichgewicht zwischen wissenschaftlich fundierter Expansion bei seltenen Krankheiten und pragmatischer wirtschaftlicher Umsetzung. Derzeit ist es die einzige systemische orale Therapie dieser Art – und für eine vernachlässigte Patientengruppe ändert das allein schon viel.